体外模型种类很多——从永生化细胞系到原代神经元，从患者来源iPSC到脑类器官和器官芯片，每一类模型在细胞成熟度、实验通量、人源相关性和操作难度上都有明显差异。
本文梳理阿尔茨海默病（AD）各类体外模型的适用场景、优势与短板，搭配选型对照表，方便大家按需挑选合适模型。
胞系通量高，但生理相关性有限；原代细胞更接近体内，但批次差异明显；iPSC和脑类器官具有人源背景，却面临成熟度和标准化问题。
模型来源： SH-SY5Y来源于人神经母细胞瘤，可经过诱导获得部分神经元样特征。
常见用途： 适合研究Aβ或Tau刺激、氧化应激、线粒体功能、细胞凋亡、基因敲低和过表达，以及高通量条件筛选。
主要优势： 培养方便、成本较低、能够稳定传代，适合开展大批量和重复性较高的细胞实验。
主要局限： 肿瘤来源细胞的增殖、代谢和蛋白表达状态与成熟神经元存在明显差异；是否进行分化、分化方法和培养时间都会影响实验结果。
模型定位： 适合进行机制初探和高通量研究，重要结果仍需在原代细胞或体内模型中验证。
模型来源： PC12来源于大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤，可在神经生长因子作用下形成神经突样结构。
常见用途： 主要用于研究神经突生长、氧化应激、线粒体损伤和细胞死亡。
主要优势： 培养相对简单，神经生长因子诱导后的形态变化明显。
主要局限： PC12并不是中枢神经元，与成熟皮质或海马神经元存在明显差异。
模型定位： 适合神经元样分化和一般神经毒性研究，不能直接替代原代中枢神经元。
模型来源： BV2是常用的小鼠小胶质细胞系。
常见用途： 适合研究炎症因子释放、吞噬功能、LPS或Aβ刺激，以及小胶质细胞相关信号通路。
主要优势： 培养方便、增殖稳定，适合炎症机制初探和条件筛选。
主要局限： BV2的转录和代谢状态与成年脑内小胶质细胞存在差异，刺激后的反应强度也可能不同于原代小胶质细胞。
模型定位： 适合小胶质细胞机制初探，重要结果应在原代细胞或体内模型中确认。
模型来源： 原代细胞通常从胚胎或新生啮齿类动物脑组织中分离，包括皮质神经元、海马神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞，以及不同细胞之间的共培养体系。
常见用途： 适合观察神经突和突触结构、神经元存活、轴突运输、细胞吞噬，以及神经元与胶质细胞之间的相互作用。
主要优势： 与肿瘤来源细胞系相比，原代细胞的形态、蛋白表达和刺激反应更接近体内细胞。
主要局限： 分离和培养难度较高、不能长期稳定传代、细胞批次差异明显、实验通量有限，培养状态还容易受到动物日龄和分离操作影响。
模型定位： 适合较深入的细胞机制验证，是永生化细胞系与动物模型之间的重要补充。
模型来源： 诱导多能干细胞可来源于健康人、AD患者或携带特定基因变异的供体，再分化为神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等。
常见用途： 适合比较不同患者或基因型，研究APP、PSEN1、APOE4、TREM2等遗传因素，以及人源神经元和胶质细胞中的Aβ、Tau和细胞功能变化。
主要优势： 能够保留供体的部分遗传背景，减少动物与人之间的种属差异，并可通过基因编辑建立等基因背景对照。
主要局限： 不同细胞系之间差异明显，分化周期长、成本较高；多数iPSC来源神经细胞仍偏年轻，难以直接复制老年人脑内长期形成的衰老环境。
模型定位： 适合研究人源遗传背景和患者特异性机制，但需要严格控制细胞系和分化批次。
模型原理： 将iPSC或胚胎干细胞在三维条件下培养，使其形成具有部分脑组织结构和多种细胞类型的类器官。
常见用途： 适合研究神经发育、人源Aβ和Tau病理、多细胞互作，以及特定基因变异对组织结构和细胞功能的影响。
主要优势： 具有三维结构，可以同时包含神经元、星形胶质细胞及部分小胶质细胞，更适合观察长期蛋白积累和细胞间相互作用。
主要局限： 成熟度通常低于老年人脑组织，培养周期长、成本高、批次差异明显；血管和循环系统不完整，部分模型缺少成熟、稳定的小胶质细胞，内部还可能出现缺氧和坏死区域。
模型定位： 适合作为动物模型的人源补充，但不能简单替代完整动物中的循环、免疫、代谢和行为变化。
模型原理： 利用微流控技术，将神经元、胶质细胞、内皮细胞和周细胞等置于可控制的三维或动态环境中。
常见类型： 血脑屏障芯片、神经血管单元芯片、神经免疫微流控芯片，以及神经元—胶质细胞互作芯片。
适用场景： 适合研究血脑屏障通透性、蛋白和物质跨屏障转运、神经血管单元互作、神经元与免疫细胞之间的信号，以及液体流动等动态微环境。
主要优势： 能够控制细胞组成、液体流动和物质浓度，比传统二维培养更接近部分组织微环境。
主要局限： 平台结构和操作复杂，不同实验室使用的芯片、细胞来源和培养条件差异较大，结果难以直接比较。
模型定位： 适合研究血脑屏障和复杂细胞互作，目前主要作为动物实验及常规细胞实验的补充工具。
SH-SY5Y不能代表成熟神经元，BV2也不能完全代表成年脑内小胶质细胞。不同细胞类型需要根据研究问题分别选择。
SH-SY5Y是否分化、原代细胞培养日龄、iPSC分化批次及脑类器官培养时间，都会明显影响实验结果。
不同个体之间的遗传背景差异较大。患者来源iPSC研究应尽量增加供体数量，并设置基因编辑后的等基因背景对照。
脑类器官不具备完整的血管、循环和免疫系统，也难以复制数十年形成的衰老环境。其优势是人源和三维结构，而不是完整复现患者脑组织。
体外模型适合拆解机制，但无法完整反映药代动力学、全身免疫、器官互作和行为功能。重要结论仍需要结合体内或其他模型验证。
选型时需要在实验通量、生理相关性、人源背景、操作难度和成本之间找到平衡。
追求快速筛选： 可优先考虑SH-SY5Y、PC12和BV2等永生化细胞系，特点是培养方便、通量较高，但不能直接代表成熟脑细胞。
追求机制严谨： 可优先考虑原代神经元、原代胶质细胞及共培养体系，用于验证细胞系中发现的关键机制。
追求人源相关性： 可使用患者来源iPSC神经元、胶质细胞和脑类器官，并设置多个供体或等基因背景对照。
聚焦血脑屏障和细胞互作： 可选择器官芯片或多细胞共培养体系，重点关注细胞来源、动态条件和平台标准化。
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