CD73/腺苷轴（CD73/adenosine axis）是肿瘤免疫逃逸的重要通路。CD73 可促进腺苷（ADO）生成，ADO 会抑制细胞毒性 T 细胞，并促进调节性 T 细胞等免疫抑制细胞。直接靶向 CD73 虽然有治疗潜力，但在脑转移病灶中还要面对抗体难进脑、局部缺氧和血管生成等问题。

2026 年 5 月，Science Advances 发表研究论文 “Glycerol-mediated nose-to-brain codelivery of anti–IL-17 and anti-CD73 antibodies enhances immunotherapy for melanoma brain metastases”。研究团队利用甘油作为鼻黏膜渗透增强剂，通过鼻脑递送（N2B）共同递送抗 IL-17 抗体和抗 CD73 抗体，用于增强黑色素瘤脑转移免疫治疗。

这项研究一方面用甘油帮助抗体经鼻进入脑内；另一方面用抗IL-17减弱 HIF-1α/VEGF-A 相关限制，再用抗 CD73 阻断 ADO 相关免疫抑制。同时应答了“药物怎么进入脑内”和“进入后如何在免疫抑制微环境中发挥作用”两个问题。

1. 用甘油提高抗体鼻脑递送效率

研究团队筛选多种鼻黏膜渗透增强剂后，选择 5% 甘油用于抗体鼻脑递送。研究结果显示，甘油分别将抗 IL-17 和抗 CD73 抗体的脑内递送提高 19.4 倍和 17.1 倍，同时减少系统暴露。

2. IL-17 会影响 CD73 靶向治疗

研究发现，IL-17 和 CD73 在黑色素瘤中均升高。IL-17 可通过 STAT3 相关通路促进 HIF-1α 和 VEGF-A 表达，进一步影响 CD73 表达和 T 细胞进入肿瘤区域。

3. 抗 IL-17 与抗 CD73 联合有明确分工

抗 IL-17 主要用于降低 HIF-1α/VEGF-A 相关限制，改善肿瘤微环境；抗 CD73 则直接减少 ADO 产生，减弱免疫抑制。两者不是简单叠加，而是分别处理 IL-17 相关微环境限制和 CD73/ADO 免疫逃逸。

4. 双抗鼻脑递送在脑肿瘤模型中增强治疗效果

在 B16F10-luc 和 GL261-luc 脑肿瘤模型中，5% 甘油鼻腔递送抗 IL-17+抗 CD73 后，肿瘤进展受到抑制，并延长了小鼠生存时间。

5. 联合治疗改善肿瘤免疫微环境，并形成一定免疫记忆

双抗联合治疗增加了肿瘤内 CD8⁺ T 细胞，降低 Treg 细胞比例，并提高 CD8⁺/Treg 比值。再次接种实验显示，治疗后小鼠对再次接种的 B16F10-luc 肿瘤进展有更强抵抗效果。

1. 甘油辅助鼻脑递送双抗，同时干预 IL-17 和 CD73 相关免疫抑制

研究团队设想用甘油暂时打开鼻黏膜屏障，使抗 IL-17 和抗 CD73 抗体通过嗅球和三叉神经相关通路进入脑内肿瘤区域。进入肿瘤微环境后，抗 IL-17 通过阻断 STAT3 信号，降低 HIF-1α 和 VEGF-A 水平，从而减少 CD73 表达和缺氧区域对 T 细胞进入的限制；抗 CD73 则直接抑制 ADO 产生，削弱 ADO 介导的免疫抑制。

这一设计把递送和免疫调控放在同一个治疗框架里：先提高抗体到达脑内病灶的效率，再通过双抗联合改善局部免疫环境。

2. IL-17 与 CD73 共同参与黑色素瘤免疫逃逸

研究团队首先确认 IL-17 和 CD73 是否适合作为联合靶点。公开数据库分析显示，CD73 高表达的黑色素瘤患者预后更差；在 B16F10-luc 荷瘤小鼠中，肿瘤组织 CD73 水平也高于邻近正常组织。差异基因富集分析进一步显示，TH17 细胞分化通路与黑色素瘤进展相关，而 IL-17 高表达同样对应较差预后。

随后，研究团队在小鼠肿瘤组织中检测 IL-17、HIF-1α、VEGF-A 和 CD73。结果显示，肿瘤组织中 IL-17、HIF-1α 和 VEGF-A 均升高；IL-17 高表达区域中，CD73 表达也更高。免疫荧光结果显示，未治疗肿瘤区域中 HIF-1α 水平较高，而 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞较少。单独抗 CD73 或单独抗 IL-17 后，T 细胞进入肿瘤区域的改善有限；双抗联合后，肿瘤区域内 T 细胞增加。

这部分结果说明，IL-17 会通过 HIF-1α/VEGF-A 相关变化影响 CD73 靶向治疗。后续联合抗 IL-17 和抗 CD73，是基于这一机制设计的。

3. 5% 甘油显著提高抗体进入脑内的效率

确认联合靶点后，研究团队开始验证递送问题，针对抗 IL-17 和抗 CD73 分别用 Cy7、Cy5 等荧光染料标记，再通过静脉给药、普通鼻腔给药和甘油辅助鼻腔给药进行比较。

活体成像显示，5% 甘油鼻腔给药组的脑部荧光信号最强，抗体信号在给药后约 2 小时达到峰值，离体脑成像也得到相同趋势。进一步观察不同脑区，5% 甘油组在嗅球、皮层、海马和小脑中均有更强荧光信号，其中皮层差异更明显。

研究团队还用 FITC-IgG 观察抗体在脑组织中的位置，静脉给药后，IgG 主要停留在脑血管内；5% 甘油鼻腔给药后，IgG 更多分布在脑实质中。这说明甘油辅助鼻脑递送不只是增加脑部总信号，也帮助抗体从血管相关区域进入脑组织内部。

4. 甘油通过暂时打开鼻黏膜紧密连接，帮助抗体经鼻进入脑内

研究团队用鼻黏膜上皮细胞模型检测跨上皮电阻（TEER）。5% 甘油处理后，TEER 下降，说明鼻黏膜屏障通透性增加。透射电镜结果也显示，5% 甘油处理 1 小时后，鼻黏膜上皮紧密连接打开。

随后，研究团队追踪 Cy5-IgG 从鼻腔到脑内的路径。给药后 30 分钟，嗅球和三叉神经中已经可以看到抗体信号；1 小时后信号增强；2 小时后信号逐步转移到脑部；4 小时后，脑部仍保留较强荧光信号。结果说明甘油辅助鼻腔给药后，抗体可以沿嗅球和三叉神经相关路径进入脑内。

5. 双抗鼻脑递送在脑肿瘤模型中抑制肿瘤进展

完成递送验证后，研究团队进入体内治疗实验。小鼠脑内接种 B16F10-luc 或 GL261-luc 细胞，并在接种后第 6、9、12、15 和 18 天给药。治疗组包括 PBS、双抗静脉给药、无甘油鼻腔给药、抗 IL-17 单药、抗 CD73 单药，以及 5% 甘油辅助的双抗鼻腔给药。

在B16F10-luc 模型中，MRI 显示双抗鼻脑递送组肿瘤进展最慢，部分小鼠肿瘤得到明显控制。相比单药或无甘油鼻腔给药，5% 甘油辅助双抗组的相对肿瘤体积更低，并延长了小鼠生存时间。GL261-luc 模型中，活体生物发光成像也显示通过联合治疗降低了全脑肿瘤信号。

这部分研究说明甘油辅助鼻脑递送并非只提高抗体分布，还能在脑肿瘤模型中带来更强的抗肿瘤作用。

6. IL-17/CD73 双重抑制增强抗 PD-1 治疗低应答模型的抗肿瘤效果

抗 PD-1 治疗在黑色素瘤中很重要，但并非所有个体都有明显应答。研究团队在 B16F10-luc 脑肿瘤模型中模拟抗 PD-1 治疗，并根据生物发光信号变化将小鼠分为应答组和低应答组。低应答小鼠中，IL-17 和 CD73 表达更高，为后续联合治疗提供了依据。

在低应答模型中，单独加入抗 IL-17 或抗 CD73 能一定程度降低肿瘤信号；进一步联合抗 PD-1、抗 IL-17 和抗 CD73 后，肿瘤抑制更明显。Ki67 染色显示肿瘤细胞增殖降低，流式分析显示 CD8⁺CD3⁺ T 细胞增加，小鼠生存时间也延长。

这部分结果说明，IL-17/CD73 双重抑制可作为抗 PD-1 低应答背景下的补充策略，在小鼠脑肿瘤模型中增强免疫治疗反应。

7. 双抗联合治疗增加 CD8⁺ T 细胞，并降低 Treg 细胞比例

为观察联合治疗如何改变肿瘤免疫环境，研究团队在第 21 天取脑肿瘤组织进行免疫检测。免疫荧光显示，5% 甘油辅助的抗 IL-17+抗 CD73 组中，CD3⁺、CD3⁺CD4⁺ 和 CD3⁺CD8⁺ T 细胞均增加；未治疗肿瘤组织中 CD8⁺ T 细胞浸润较少。

流式分析进一步显示，联合治疗组 CD8⁺ T 细胞增加，FoxP3⁺CD25⁺ Treg 细胞减少，CD8⁺/Treg 比值升高。与对照组相比，联合治疗组 CD8⁺/Treg 比值增加 26.1倍。该结果说明，双抗联合治疗让脑肿瘤局部免疫环境更偏向抗肿瘤反应。

8. 治疗后小鼠对再次接种肿瘤表现出更强抵抗

最后，研究团队评估联合治疗后是否形成长期免疫记忆。对于前一轮治疗后长期存活的小鼠，研究团队在首次接种 B16F10-luc 后第 45 天再次接种同种肿瘤细胞，并与年龄匹配、此前未接种过肿瘤的初始小鼠进行比较。

流式结果显示，联合治疗组小鼠中 CD44⁺CD62L^low 效应记忆 T 细胞增加，CD8⁺CD44⁺ T 细胞也增加；在 CD8⁺CD44⁺ T 细胞中，CD62L⁺ 细胞比例下降。再次接种后，联合治疗组小鼠的生物发光信号更低，并延长了小鼠生存时间。

这部分结果说明，双抗鼻脑递送不仅在给药期间抑制脑肿瘤进展，也让小鼠形成了一定程度的后续抗肿瘤免疫反应。

该研究为脑转移肿瘤中的抗体药物递送提供了新的临床前实验方案。传统抗体药物很难有效进入脑内，甘油辅助鼻脑递送提高了抗 IL-17 和抗 CD73 抗体进入脑组织和脑肿瘤区域的效率。

本研究也说明，脑转移免疫治疗不能只解决“药物能否到达病灶”。肿瘤局部 IL-17、HIF-1α、VEGF-A、CD73 和 ADO 等信号会共同影响 T 细胞进入和功能。抗 IL-17 与抗 CD73 联合使用后，既改善 CD73 靶向治疗受限的问题，也增强了 CD8⁺ T 细胞相关抗肿瘤反应。