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高血压(SHR)模型

高血压(hypertension)是最常见的慢性病,也是心脑血管病最主要的危险因素。高血压动物模型是开展高血压疾病及其并发症研究所采用的模型,应用于高血压研究的实验动物选择有猪、猴、羊、犬和大鼠等,但以犬和大鼠造模居多。


SHR大鼠(Spontaneous Hypertension Rat,SHR)又称自发性高血压大鼠,SHR大鼠自发性高血压发病率高,正常大鼠收缩压110-120mmHg,SHR育成后血压高达200mmHg以上;且无明显原发性肾脏或肾上腺损伤,心血管发病率高。但其生育能力,存货寿命无明显下降。


高血压(hypertension)是最常见的慢性病,也是心脑血管病最主要的危险因素。高血压动物模型是开展高血压疾病及其并发症研究所采用的模型,应用于高血压研究的实验动物选择有猪、猴、羊、犬和大鼠等,但以犬和大鼠造模居多。


SHR大鼠(Spontaneous Hypertension Rat,SHR)又称自发性高血压大鼠,SHR大鼠自发性高血压发病率高,正常大鼠收缩压110-120mmHg,SHR育成后血压高达200mmHg以上;且无明显原发性肾脏或肾上腺损伤,心血管发病率高。但其生育能力,存货寿命无明显下降。


主要特征:

高血压发生率高,且无明显原发性肾脏或肾上腺损伤,血压高于200mmHg,尿嘌呤糖尿病能进一步使血压增高,动物对抗高血压药物有反应,该品系为筛选抗高血压药物的最适动物模型。繁殖力及寿命无明显下降,可饲养13-14个月,繁殖时应选用高血压大鼠作亲代。SHR大鼠是一种人为筛选出来的高血压模型大鼠(用患有高血压的WKY大鼠重复多代交配获得),这个品系的大鼠100%会罹患高血压。而WKY(Wistar-Kyoto)大鼠,则经常作为SHR大鼠的血压正常对照组。SHR大鼠是天生的高血压大鼠,具有高血压这种遗传病,而WKY大鼠则没有高血压遗传,在没有特殊情况时,血压正常。SHR大鼠也可以通过高脂饲料饲养的方式进行高血压肥胖模型相关的研究,应用非常广泛。


另一种自发性高血压大鼠的亚系,即易卒中性自发性高血压大鼠(SHRsp),SHRsp出生后6周血压开始升高,并持续上升,到10~15周龄达200mm Hg,5~6月龄达高峰(230 mmHg~250 mm Hg),7月龄略下降。雄性SHRsp平均寿命9月,雌性为12月。其特点是100%发生高血压,80%发生脑卒中。故可以作为脑卒中研究的理想动物模型。缺点是价格较贵,遗传育种需要一定时间。


造模机制:

肾动脉狭窄或阻塞,肾脏血液灌注的减少,刺激肾素、血管紧张素合成和分泌增多,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin- angiotensin-aldosterone system,RAAS),引起血管收缩,增加外周阻力而升高血压。另外,醛固酮增高或者肾脏功能的降低,引起水钠潴留,血容量增加,使血压升高。同时引起的氧化应激、血流动力学改变以及炎症反应,均可使多器官受到损害。主动脉缩窄法和肾外包裹法均引起交感神经兴奋和内皮素释放,包裹法还引起肾周炎症,和肥胖引起的高血压有类似机制。


造模方法:

成年SD或Wistar大鼠,体重150~200g,用安定5mg/kg和氯胺酮50mg/kg,静脉注射麻醉,仰卧位固定,腹部手术区备皮,皮肤消毒后于剑突下1.5cm沿腹中线切开皮肤及肌层,右手示指伸入腹腔找到肾脏,左手指从腹部外侧配合将肾脏轻轻挤出,用浸有生理盐水的棉花或纱布包住,然后用左手示指与拇指将其固定。右手用无钩直头眼科镊小心分离肾蒂部筋膜,沿肾静脉下方分离肾动脉,在近主动脉端用U形银夹(内径为0.2~0.25mm)套上,如为1肾1夹型则需将对侧肾切除,最后分层缝合手术切口。术后大鼠血压逐渐升高,4~5周后70%以上大鼠形成持续性高血压,收缩压>160mmHg(21.3kPa)者作为肾血管性高血压大鼠。狭窄肾动脉可造成肾脏缺血,导致肾脏内肾素合成和分泌增多,进而增高血中血管紧张素含量,使血压升高。


结果分析:

在一定范围内,动物血压升高速度和程度与动脉狭窄程度成正比,但如果肾动脉狭窄不够,则不能使动物形成高血压;如果肾动脉狭窄过度,则引起肾坏死,一方面可能因严重肾功能不全而导致动物死亡,另一方面也有可能因单侧肾功能丧失对侧肾功能完全代偿而使动物不能形成高血压。在分离肾动脉时应注意有无分支,如仅狭窄肾动脉分支则不能造成高血压。一般采用成年动物,因为幼年动物生长迅速,肾对血液需要量增加过快,容易引起肾动脉狭窄后肾坏死。


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