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肠炎( IBD)动物模型

现如今,有多种动物实验模型被广泛用于研究炎症性肠炎(inflammatory bowel disease, IBD)的病因、发病机制及测试新开发药物药效等,尤其以葡聚糖硫酸钠盐(Dextran Sulfate Sodium Salt,DSS)结肠炎(ulcerative colitis,UC)模型应用最广。

现如今,有多种动物实验模型被广泛用于研究炎症性肠炎(inflammatory bowel disease, IBD)的病因、发病机制及测试新开发药物药效等,尤其以葡聚糖硫酸钠盐(Dextran Sulfate Sodium Salt,DSS)结肠炎(ulcerative colitis,UC)模型应用最广。



                                           模型发展历程




模型特点:
使用小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠或猪、兔等动物均可造模,通过给予动物自由饮用不同浓度的DSS水溶液,根据用药时间及用药周期可制成急性和慢性两种结肠炎模型。该模型症状表现与人类UC极为相似,主要表现为腹泻、黏液样便、粪便潜血、肉眼血便、重量减轻、活动度减少,毛色变差等。



                                      肠炎模型组织学特征



实验方法(以小鼠动物模型为例说明):
实验候选动物:C57BL/6或BALB/c,雌性,6-8周。每组至少8-10只小鼠。
造模试剂:DSS,Mw 36000-50000,含硫量16-20%。
DSS浓度:急性期模型通常为3-5%,慢性期模型通常为1-3%;可根据实验需求及动物类型摸索浓度。该浓度为质量体积比,使用饮用水配置后,过滤除菌。

急性DSS结肠炎模型:
Day1:称重并标记各组C57BL/6小鼠。待造模小鼠饮用3-5% DSS水溶液,未处理组小鼠饮用正常水。
Day3:给予待造模小鼠更换新鲜3-5%DSS饮用水。
Day5:给予待造模小鼠更换新鲜3-5%DSS饮用水。
Day8:给予待造模小鼠更换新鲜不含DSS的饮用水。


    慢性DSS结肠炎模型:
    Day1:称重并标记各组C57BL/6小鼠。待造模小鼠饮用1-3% DSS水溶液,未处理组小鼠饮用正常水。
    Day3:给予待造模小鼠更换新鲜1-3%DSS饮用水。
    Day5:给予待造模小鼠更换新鲜1-3%DSS饮用水。
    Day8:给予待造模小鼠更换新鲜不含DSS的饮用水。
    Day22-Day26:重复Day1-Day5操作。
    Day29:给予待造模小鼠更换新鲜不含DSS的饮用水。
    Day43-Day47:重复Day1-Day5操作。
    Day50:给予待造模小鼠更换新鲜不含DSS的饮用水。



      DSS UC model





      如何评价造模是否成功?
      1). 疾病活跃指数评分 Disease Activity Index, DAI score
      从三个方面进行评估打分,分别为体重、粪便粘稠度、粪便潜血等指标,评分细则见表-3。其中,粪便潜血测试可使用尿粪隐血检测试剂盒 (联.苯.胺法)(Yeasen,60403ES60)。DAI评分为三个指标之和。



                                                  DAI评分细则



      2). 组织学变化评分
      a) 溃疡形成个数:无—0,1个溃疡—1,2个溃疡—2,3个溃疡—3,>3个溃疡—4
      b) 上皮细胞变化:正常—0,杯状细胞缺失—1,杯状细胞大面积缺失—2,隐窝缺失—3,隐窝大面积缺失或息肉状再生—4
      c) 炎症浸润:无—0,隐窝周围浸润—1,黏膜肌层出现浸润—2,黏膜肌层普遍浸润,黏膜增厚—3,黏膜下层浸润—4
      d) 淋巴结形成:无—0,1个淋巴结—1,2个淋巴结—2,3个淋巴结—3,>3个溃疡—4

      组织学变化评分为上述各指标之和,在急性结肠炎模型中淋巴结形成不做评分。组织学分析的标准方法为HE染色(Yeasen, 60524ES60)。



                           DSS溃疡性结肠炎组织学变化模拟图



      3). 结肠长度
      急性结肠炎模型中,第8天可检测到结肠长度缩短;慢性结肠炎模型中,结肠长度缩短更加明显。

      4). 总结
      DSS UC动物模型构建应先进行预实验,摸索建模条件,建议预实验每组小鼠8-10只,并设立对照组。通常出现体重减轻、稀便、腹泻、血便或粪便潜血、溃疡可视为DSS药物有效,造模成功。



      对照组                      DSS处理组


      对照组                      DSS处理组


      需确认的信息
      1. 模型种属(大鼠还是小鼠或是其他种属)
      2. 动物体重有无要求,年龄有无要求
      3. 雌雄有无要求
      4. 模型构建具体方案
      5. 取材要求(采血、取组织样本)


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