黑色素瘤是皮肤中产生色素的黑素细胞的恶性肿瘤,其特征是高度侵袭和远端器官转移。黑色素瘤的发病率逐年上升,远超其他癌症。

小鼠模型临床前应用最广泛的通过动物模型,其为研究黑色素瘤的发病机制、转移及药物评价的重要工具。黑色素瘤模型可分为诱发性模型、移植性模型、转基因模型。

不同造模方法对比

不同造模方法机制通路

1. lncRNA

① MALAT1信号通路：

描述：MALAT1（Metastasis-Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1）是一种高度保守的lncRNA，被发现在多种肿瘤中过表达。

作用机制：MALAT1能够参与转录后调控、染色质重塑和RNA剪接等过程，并与多个信号通路相互作用，如Wnt/β-catenin、PI3K/AKT和MAPK等。

应用：研究中常使用MALAT1干扰或过表达来调查其对黑色素瘤细胞增殖、迁移和侵袭等功能的影响。

② HOTAIR信号通路：

描述：HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）是一个重要的lncRNA，被发现在多种肿瘤中高水平表达。

作用机制：HOTAIR可以通过与Polycomb Repressive Complex 2（PRC2）相互作用，参与染色质修饰和基因沉默。它也可以与其他转录因子和调控蛋白相互作用，影响细胞周期、上皮-间质转化（EMT）等关键过程。

应用：研究中常使用HOTAIR的干扰或过表达来了解其在黑色素瘤中的功能和机制。

③ SPRY4-IT1信号通路：

描述：SPRY4-IT1是一种具有潜在癌基因活性的lncRNA，在多种肿瘤中高表达。

作用机制：SPRY4-IT1通过与多个信号通路相互作用，如PI3K/AKT、MAPK/ERK和Wnt/β-catenin等，参与黑色素瘤的发生和发展。

应用：研究中常使用SPRY4-IT1的干扰或过表达来研究其在黑色素瘤中的调控机制。

2. 甲基化

① DNA甲基转移酶 (DNMT) 信号通路：

描述：DNA甲基转移酶（DNMT）是负责将甲基基团添加到DNA分子上的酶。

作用机制：DNMT通过将甲基基团添加到基因的CpG岛上，可以引起DNA甲基化，从而使基因沉默。

应用：研究中常使用DNMT抑制剂如5-aza-2'-deoxycytidine（5-AZA-CdR）来逆转DNA甲基化并恢复被抑制的基因表达。

② 甲基化读写蛋白信号通路：

描述：甲基化读写蛋白包括DNA甲基转换酶（TET）和甲基化结合蛋白（MBD）等。

作用机制：TET蛋白能够氧化5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），从而参与DNA的去甲基化过程。MBD蛋白则结合甲基化DNA，介导染色质重塑和基因表达的调控。

应用：研究中可以使用TET蛋白的激活剂或MBD蛋白的抑制剂来调控甲基化水平和基因表达。

③ miRNA信号通路：

描述：miRNA是一类小分子RNA，能够通过与mRNA靶标结合，引发转录后调控和降解。

作用机制：在黑色素瘤中，甲基化异常会导致miRNA的表达变化，进而影响到相关基因的表达。

应用：研究中常使用miRNA模拟物或拮抗剂来恢复或抑制特定miRNA的功能，从而评估其对甲基化信号通路的影响。

这些甲基化信号通路在黑色素瘤动物模型中的研究有助于了解甲基化异常在黑色素瘤发生、发展和治疗中的作用。

3. 免疫调控

① PD-1/PD-L1信号通路：

描述：PD-1（程序化死亡蛋白1）是一种抑制性共刺激分子，其与PD-L1（程序化死亡配体1）结合后可抑制T细胞活化。

作用机制：PD-L1在黑色素瘤细胞表面上过度表达，与PD-1结合后抑制T细胞的免疫应答，从而使肿瘤细胞逃避免疫攻击。

应用：通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，可以增强T细胞的抗肿瘤效应，PD-1/PD-L1抑制剂如Nivolumab和Pembrolizumab已被批准用于黑色素瘤的治疗。

② CTLA-4信号通路：

描述：CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）是一种负向共刺激分子，与免疫刺激分子CD80和CD86结合后抑制T细胞活化。

作用机制：CTLA-4的激活可抑制T细胞的活化和增殖，从而减弱对肿瘤细胞的免疫攻击。

应用：抗CTLA-4抑制剂如Ipilimumab已被批准用于黑色素瘤的治疗，通过阻断CTLA-4信号通路来增强T细胞的免疫应答。

③ IFN-γ信号通路：

描述：IFN-γ（干扰素γ）是一种免疫调节蛋白，由活化的T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）产生。

作用机制：IFN-γ通过激活免疫相关基因、增强抗原表示和识别等方式，促进免疫应答、抑制肿瘤生长以及增强细胞毒性效应。

应用：利用IFN-γ信号通路的激活可以增强免疫细胞的抗肿瘤能力，目前正在研究使用IFN-γ作为黑色素瘤的治疗策略。

这些免疫调控信号通路在黑色素瘤动物模型中的研究有助于深入了解黑色素瘤的免疫逃避机制，并寻找新的治疗靶点和策略。