2019-2023 相关热点项目中标数目趋势变化图
从上图能看出，铁死亡，巨噬细胞，线粒体相关的研究在近几年热度非常高，关于他们的中标数目也在逐年上升。
干细胞，炎症，甲基化和自噬相关的项目研究虽然在这两年有所下降，但依旧保持着较高比例的中标数目。
最近的研究表明，线粒体自噬在调节炎症反应中起着重要作用。了解线粒体与炎症之间的复杂相互作用对于开发治疗一系列炎症性疾病的新疗法至关重要。针对线粒体信号和功能的治疗可能会为炎症性疾病的治疗开辟新的途径。
今天小编带大家一起来学习线粒体控制炎症的分子机制、控制线粒体驱动炎症的细胞途径以及线粒体 DAMP 引起的失调炎症反应的机制。
线粒体对细胞死亡的调节
MOMP的典型诱导剂包括DNA损伤剂、内质网应激源和微管毒物。
线粒体外膜通透 （MOMP） 由促凋亡成孔蛋白 BCL-2 相关 X、细胞凋亡调节因子 （BAX） 和 BCL-2 拮抗剂/杀伤剂 1 （BAK1） 启动，是至少两种类型的半胱天冬酶依赖性调节细胞死亡的关键步骤。
线粒体还调节调节细胞死亡的坏死变异，通常称为线粒体通透性转换 （MPT） 驱动的坏死，氧化应激和钙超负荷是 MPT 驱动的坏死的常见诱因。
线粒体DAMP信号传导的主要机制
线粒体功能障碍通过这些级联反应引发炎症反应，包括（但不限于）通过环状 GMP-AMP 合酶 （cGAS） 和干扰素反应刺激因子 cGAMP 相互作用者 1 （STING1） 的细胞内信号传导，由线粒体 DNA （mtDNA） 激活，以及通过炎症小体，由 mtDNA 和活性氧 （ROS） 诱导。
mtDNA和线粒体ROS是炎症小体激活的主要DAMPs，位于复杂途径的核心，该途径与调节RCD的分子机制在多个节点相交。
细胞对线粒体损伤诱发炎症的反应
细胞对这些炎症的众多反应结果，其中最严重者导致炎症因子进一步释放甚至细胞的死亡，另一些通过细胞自身的抗逆手段包括自噬与更具选择性的线粒体自噬来降解mtDAMP、炎症小体以及炎症的根源：异常的线粒体本身，以期恢复细胞的状态。
线粒体自噬通过抑制炎症来恢复细胞的状态
损伤线粒体诱发的炎症在多种疾病的发生和发展中起着关键作用，这些疾病包括但不限于系统性红斑狼疮、克罗恩病、多发性肺和肾脏疾病，以及神经退行性疾病、肝和心血管疾病等。
1. 系统性红斑狼疮、克罗恩病和多发性肺及肾脏疾病：
在这些疾病中，线粒体损伤可能通过释放炎症相关分子（如mtDNA、mtRNA、ROS、ATP和Cytochrome c等）到细胞质中，激活炎症反应，从而促进疾病的发生和发展。炎症是这些疾病的共同特征，而线粒体损伤可能是炎症的源头之一。
2. 神经退行性疾病：
神经退行性疾病如阿尔兹海默病（AD）和帕金森氏病（PD）等，虽然其发病机制复杂且不完全清楚，但线粒体损伤在其中扮演了重要角色。线粒体功能障碍可能导致神经元能量代谢异常，氧化应激增加，进而促进神经元的退化和死亡。同时，线粒体损伤也可能通过触发炎症反应来加速神经退行性疾病的进程。
3. 肝和心血管疾病：
在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等肝病中，线粒体功能障碍可能导致脂质代谢异常，进而产生氧化应激和炎症反应，促进疾病的发展。在心血管疾病中，线粒体损伤可能导致心肌细胞能量供应不足，细胞功能异常，进而引发炎症反应和心肌损伤。
4. 线粒体自噬作为潜在的治疗策略：
线粒体自噬是一种通过降解和清除损伤和异常线粒体来维持线粒体质量和功能的重要过程。研究表明，通过调节线粒体自噬过程，可以有效地降解损伤的线粒体，切断炎症的源头，从而对多种疾病产生潜在的治疗效应。
线粒体干预炎症难点思考
1. 尽管有大量相关证据将线粒体功能障碍驱动的炎症反应与多种人类疾病的发病机制联系起来，但往往缺少已建立的机制联系，迫切需要建立。
2. 需要额外的工作来剖析线粒体外膜通透化和线粒体通透性转变之间迄今为止表征不佳的功能互连，同时需要了解自噬和凋亡半胱天冬酶在调节线粒体损伤相关分子模式（mtDAMP）驱动的炎症中的主要作用（以及它们之间的串扰）。
3. 尽管相关途径，包括线粒体DNA（mtDNA）驱动的环状GMP-AMP合酶（cGAS）和炎症小体的激活，以及线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）在外线粒体膜的信号转导，已经得到了深入研究，但关键的分子细节（例如，mtDNA与炎症小体相互作用的精确方式或维持MAVS在线粒体外膜中的相互作用）通常仍然存在澄清。
4. 许多常用于从机制上剖析mtDAMPs在炎症反应中的影响的实验策略对细胞施加了许多改变，这可能会混淆结果的解释（例如，mtDNA耗竭也会损害氧化磷酸化，从而改变细胞生物能量学和氧化平衡），这需要开发更精细的实验工具， 例如选择性降解胞质mtDNA的策略。
Review ArticlePublished: 25 July 2022Mitochondrial control of inflammationSaverio Marchi, Emma Guilbaud, Stephen W. G. Tait, Takahiro Yamazaki & Lorenzo Galluzzi Nature Reviews Immunology volume 23, pages159–173 (2023).
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