内质网 （ER） 在生物合成和代谢过程中起着重要作用，包括蛋白质和脂质合成、Ca2+稳态调节和亚细胞器串扰。内质网稳态被破坏时，内质网应激被激活，内质网中错误折叠和未折叠的蛋白质积累，引起有毒蛋白质积累、脂质积累和钙2+体内平衡紊乱，导致细胞损伤甚至死亡。   

内质网应激（ER Stress）是指细胞内质网（ER）中蛋白质折叠和修饰发生异常时所引发的一种细胞应激反应。当蛋白质折叠过程发生故障时，细胞会启动一系列保护性机制来减轻或消除内质网应激，从而避免蛋白聚集和细胞死亡。

内质网应激信号通路主要由三条信号通路组成：IRE1、PERK和ATF6通路。

IRE1通路：

IRE1（inositol-requiring enzyme 1）是一种重要的内质网应激感应分子，它在应激状态下活化后可以切割未翻译信使RNA（unspliced XBP1 mRNA），将其转化为活性形式（spliced XBP1 mRNA）进而刺激XBP1靶基因的表达，参与蛋白质合成和折叠、血糖和脂肪代谢等多个方面的调控。

PERK通路：

PERK（PKR-like endoplasmic reticulum kinase）是一种胞浆蛋白激酶，应激状态下可以磷酸化eIF2α，从而抑制mRNA的翻译，并增加ATF4（activating transcription factor 4）等转录因子的表达，参与蛋白质合成和折叠、氧化应激等多个方面的调控。此外，磷酸化的eIF2α还可以促进ATF4的表达，形成正反馈调节。

ATF6通路：

ATF6（activating transcription factor 6）是一种转录因子，它在应激状态下从内质网膜上的膜蛋白中释放，通过到细胞核后促进转录启动子活性，参与调节蛋白合成和分泌、凋亡和炎症等方面的功能。

眼部疾病中内质网应激的调节机制

内质网压力在几种眼部疾病中起着重要作用，包括青光眼、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑营养不良症 （AMD）、视网膜色素变性 （RP）、色盲 （ACHM）、白内障、角膜疾病、DES、近视、葡萄膜炎和葡萄膜黑色素瘤。

眼部疾病中内质网应激的具体机制包括基因突变的调节、表观基因修饰、自噬受损、氧化应激、线粒体功能障碍和代谢。

原发性开角型青光眼（POAG） 可诱导衰老、衰老相关 tau 和 α-突触核蛋白。

ECM 增加、TGFβ2 增加和突变肌西林的积累可累积导致小梁网中 ER 应激。Shp2 通过 BDNF/TrkB 通路导致 ER 应激和 RGCs 丢失。

ER 应激后，ATF4/CHOP/GADD34 通路可通过 Bid/半胱天冬酶 2/半胱天冬酶 3 导致 TM 细胞凋亡，抑制自噬，并刺激细胞因子 IL-1、IL-8、ERO-1α 和 ELAM1 的产生。SNHG3/SNAIL2 等表观修饰参与 ECM 降解的调节。OPTN突变可导致LCII的积累，破坏自噬，导致内质网应激，直接诱导RGCs死亡。

此外，突变的 OPTN 可以与肌西林积累相互作用，并影响 TM 细胞中的内质网应激。此外，OPTN 突变将促进胶质细胞增生，胶质增生会通过炎症诱导细胞损失。

糖尿病视网膜病变（DR）模型中，许多因素都会激活 ER 应激，包括高血糖、缺氧、ROS 积累、LDL、AGE 和 MGO 等产物以及血糖波动。

在周细胞中，激活的内质网应激可以诱导ATF4/CHOP通路，然后激活线粒体功能障碍、VEGF和MCP-1，从而促进白细胞粘附和血管渗漏。

在 DR 中，巨噬细胞通过 ER 应激或 IL-17A/TXNIP/NLRP3 通路积累并促进 RNV。在内质网应激后，XBP1 促进保护性抗炎和抗新生血管形成细胞因子。此外，ATF4/CHOP 通路有助于炎症、RNV 产生和 BAX、半胱天冬酶 3 和 PARP 的凋亡。RPE细胞是外上皮屏障最重要的组成部分。

内质网应激通过 VE-钙粘蛋白/Grp78 的 O-GlcNAcylation、MAPK 通路、NF-κB 激活和炎症破坏 VE-cadherin 和 Claudin 5 损伤屏障。ER 应激通过 ROS 产生、线粒体膜电位损失和 PEDF 降低直接影响屏障。

ATF4/SDF1α 在 RPE 中导致 RNV。受损的自噬和 lncRNA 也参与 DR 的发生。产生光敏 11-顺式视黄醇的关键酶受到抑制，从而影响视力。

年龄相关性黄斑变性 （AMD）的发病机制与RPE死亡密切相关。

补体 C3 可以被激活并转化为 C3b 以诱导 ER 应激。后者激活的内质网应激引起C3a与C3a受体的结合，从而放大了内质网应激。内质网应激会促进AMD的炎症，直接诱导IL-6和IL-8等炎症因子。

此外，XBP1 可以激发保护性 nrf2 通路以激活炎症。在内质网应激下，激活caspase-4，产生ROS，提升细胞内钙，降低线粒体膜电位，促进caspase-3下游活化，诱导细胞凋亡。线粒体损伤释放细胞色素 c，导致 RPE 死亡。新生血管形成和内质网应激通过VEGF的内分泌相互影响。

重要的是，脉络膜中的血液减少会诱发 RPE 细胞和视网膜巨噬细胞的缺氧和 ER 应激。

视网膜色素变性 （RP） 的发病过程发生在视网膜视锥细胞和视杆细胞中。锥体和杆的死亡是由于自噬和ERAD之间的不平衡而发生的。

自噬受损通过 P53-p38-MAPK-eIF4E 级联反应发生，并受 ATF4 的影响。此外，ATF4 与关键自噬分子 LC3 和 P62 结合以抑制它。蛋白酶体和溶酶体负责清除突变蛋白，而突变蛋白在 RP 中被抑制。

自噬：蛋白酶体的比例降低，这促进了视锥细胞和视杆细胞的死亡。ROS 和 Ca2+可诱导 RP 中的 ER 应激。cdk5 被 ROS 和 Ca 上调2+然后刺激MEKK1/JNK通路，促进细胞凋亡。IRE1α/ATF4/CHOP 和 ATF6 通路影响半胱天冬酶级联反应并导致细胞凋亡。

ATF4 还影响 p53，然后增加 BH3 和 Bad，可直接导致细胞凋亡，并增强线粒体通透性以促进细胞凋亡。

RPE 和血视网膜屏障 （BRB） 破坏参与 RP 的病理过程。PRPF突变导致自噬受损和激活的mTOR，从而加速光感受器外段。它对RPE有毒。RPE中积累的PRPF蛋白诱导RPE凋亡和BRB破坏。

内质网应激是治疗眼部疾病的一个有前途的新靶点。最近，已经开发了几种方法，包括药物、纳米颗粒、基因疗法、干细胞疗法和无细胞疗法。药物，包括化学品、天然提取物和新型纳米颗粒，已经得到了广泛的研究。

参考文献：